Bệnh thiếu hụt citrin (Citrin Deficiency, CD) là một rối loạn chuyển hóa di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi các đột biến ở gen SLC25A13. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể số 7 (vị trí 7q21.3), mã hóa cho protein citrin, một chất vận chuyển aspartate-glutamate nằm ở màng trong ty thể, đóng vai trò cốt yếu trong chu trình malate-aspartate. Chu trình này rất quan trọng cho quá trình đường phân (glycolysis), tổng hợp lipid mới (de novo lipogenesis), và chuyển hóa năng lượng ở gan[1,2].

Mục lục ẩn

1 1. Cơ chế bệnh sinh của Thiếu hụt Citrin

1.1 Con thoi malate–aspartate (MAS) có vai trò như thế nào trong Thiếu hụt Citrin?

1.2 Con thoi malate-aspartate (MAS) bị giảm chức năng dẫn đến hậu quả gì?

2 2. Biểu hiện lâm sàng

3 3. Điều trị nội khoa

4 4. ĐIỀU TRỊ DINH DƯỠNG CHO TRẺ THIẾU CITRIN

1. Cơ chế bệnh sinh của Thiếu hụt Citrin

Con thoi malate–aspartate (MAS) có vai trò như thế nào trong Thiếu hụt Citrin?

Con thoi malate–aspartate (MAS) là một hệ thống vận chuyển xuyên màng trong ty thể, giữ vai trò thiết yếu trong chuyển hóa năng lượng tế bào. MAS chịu trách nhiệm trao đổi NADH giữa bào tương và ty thể, đồng thời vận chuyển aspartate/glutamate, qua đó duy trì cân bằng oxy hóa–khử và hỗ trợ các quá trình chuyển hóa phụ thuộc aspartate. Thành phần chính của MAS bao gồm hai chất vận chuyển aspartate–glutamate: citrin và aralar. Citrin, được mã hóa bởi gen SLC25A13, biểu hiện chủ yếu ở gan, trong khi aralar, một isoform có cấu trúc tương đồng được mã hóa bởi SLC25A12, hiện diện chủ yếu ở cơ xương, não, thận và tim. Aralar đảm nhiệm chức năng vận chuyển aspartate ở cơ và não, còn citrin giữ vai trò then chốt trong gan. Đột biến SLC25A13 gây thiếu hụt citrin làm gián đoạn hoạt động MAS, dẫn đến suy giảm vận chuyển aspartate ra bào tương, từ đó ảnh hưởng đến chu trình urê và tổng hợp argininosuccinate, gây tăng amoniac máu. Đồng thời, sự rối loạn MAS còn làm suy yếu các quá trình phân giải đường và tân tạo đường, hạn chế khả năng sử dụng glucose và acid béo để tạo năng lượng.

Hình 1: Con đường chuyển hóa ở bệnh nhân thiếu Citrin[3]

Con thoi malate-aspartate (MAS) bị giảm chức năng dẫn đến hậu quả gì?

Khi citrin bị thiếu hụt, chức năng của con thoi malate-aspartate (MAS) bị suy giảm nghiêm trọng. Hậu quả là con thoi malate-aspartate (MAS) không thể vận chuyển NADH từ bào tương vào ty thể, NADH tích tụ trong bào tương, gây mất cân bằng oxy hóa-khử. Điều này dẫn đến: Tăng tỷ lệ NADH/NAD+ trong bào tương, ức chế quá trình đường phân (glycolysis) và tân tạo đường (gluconeogenesis); Giảm NADH trong ty thể, làm suy yếu chu trình tricarboxylic acid (TCA) và sản xuất ATP (năng lượng).

Citrin có chức năng vận chuyển aspartate ra khỏi ty thể vào bào tương. Trong bào tương, aspartate là một trong những cơ chất chính cho enzyme argininosuccinate synthetase (ASS) trong chu trình urê. Thiếu citrin dẫn đến cạn kiệt aspartate trong bào tương, làm giảm hoạt động của ASS một cách thứ phát, gây tăng citrullin máu và tăng amoniac máu, một biểu hiện nguy hiểm của bệnh.

2. Biểu hiện lâm sàng

Dựa trên tuổi khởi phát và các triệu chứng lâm sàng, bệnh thiếu citrin được phân thành ba kiểu hình chính như sau:

Bảng 1: Biểu hiện lâm sàng của bệnh Thiếu Citrin

	Vàng da ứ mật sơ sinh do thiếu Citrin (NICCD)	Chậm phát triển và rối loạn lipid máu do thiếu citrin (FTTDCD / post-NICCD)	Tăng Citrullin máu type II (CTLN2 / AACD)
Độ tuổi	Thường xuất hiện ở trẻ sơ sinh hoặc trẻ nhỏ dưới một tuổi	2 đến 18 tuổi, sau khi các triệu chứng của thể NICCD đã thuyên giảm	Khởi phát sau 18 tuổi, và các cơn kịch phát có thể được khởi phát bởi rượu, đường, thuốc, phẫu thuật, nhiễm trùng hoặc stress
Triệu chứng	vàng da ứ mậtgan togan nhiễm mỡ chậm tăng trưởngrối loạn chức năng gan	Post-NICCD: Đây được xem là giai đoạn “bù trừ” hoặc “thích nghi” của cơ thể, khi trẻ không còn biểu hiện lâm sàng hoặc chỉ xuất hiện triệu chứng nhẹ. Hầu hết, trẻ có vẻ khỏe mạnh, một số trẻ duy trì sở thích ăn uống đặc trưng, với xu hướng thích thực phẩm giàu đạm và chất béo, không thích các món ăn giàu carbohydrate.FTTDCD: nhóm bệnh nhân vẫn còn biểu hiện sau NICCD, bao gồm chậm phát triển, rối loạn lipid máu, hạ đường huyết tái phát, mệt mỏi, chán ăn, đau bụng do viêm tụy	Bệnh gan tiến triển bao gồm gan nhiễm mỡ nặng, xơ gan, suy gan, tăng áp lực tĩnh mạch cửa, và trong một số trường hợp, ung thư biểu mô tế bào gan. rối loạn thần kinh – tâm thần như lú lẫn, mất phương hướng, mê sảng, co giật, thay đổi hành vi, với hôn mê do tăng amoniac máu là biến chứng nghiêm trọng nhất. Ngoài ra, bệnh nhân có thể gặp viêm tụy, rối loạn lipid máu, sụt cân, mệt mỏi, chán ăn, cùng với thói quen ăn uống đặc trưng.
Tiên lượng	Thường diễn biến nhẹ và các biểu hiện lâm sàng có thể cải thiện tự nhiên hoặc nhờ điều trị, nhưng trẻ vẫn có nguy cơ tiến triển thành suy gan nặng, đôi khi cần phải ghép gan.	không có triệu chứng rõ rệt nhưng vẫn tiềm ẩn nguy cơ tiến triển
Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD Failure to Thrive and Dyslipidemia caused by Citrin Deficiency, FTTDCD Adult-onset Type II Citrullinemia, CTLN2 Adolescent and adult citrin deficiency, AACD

CTLN2 là tên gọi ban đầu, dựa trên đặc điểm sinh hóa là tăng citrulline máu, trong khi thuật ngữ AACD được đề xuất gần đây với hai mục đích: (i) phản ánh phạm vi biểu hiện lâm sàng rộng hơn, không chỉ giới hạn ở tình trạng tăng citrulline mà còn bao gồm nhiều triệu chứng khác, đặc biệt là rối loạn tâm thần – thần kinh; và (ii) tránh nhầm lẫn với citrullinemia type I (CTLN1), một rối loạn chu trình urê khác. Sự nhầm lẫn giữa CTLN1 và CTLN2 có thể dẫn đến sai sót nghiêm trọng trong cấp cứu, do chiến lược điều trị hai bệnh này trái ngược nhau: CTLN1 cần truyền glucose liều cao, trong khi ở CTLN2/AACD, truyền glucose liều cao lại chống chỉ định và có thể gây tử vong.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy việc điều trị sớm ở trẻ mắc NICCD hoặc post-NICCD giúp phòng ngừa sự tiến triển thành CTLN2/AACD ở người lớn. Cụ thể, việc tuân thủ chế độ ăn ít carbohydrate, giàu protein và chất béo, kết hợp bổ sung MCT, không chỉ giúp kiểm soát triệu chứng ở trẻ mà còn ngăn ngừa các cơn kịch phát tăng amoniac máu đặc trưng của thể bệnh trưởng thành. Ngay cả trong trường hợp không có biểu hiện lâm sàng, điều trị dinh dưỡng vẫn nên duy trì nhằm phòng ngừa biến chứng lâu dài và hạn chế nguy cơ chuyển sang thể nặng hơn ở người lớn (AACD/CTLN2). Các biện pháp chủ yếu bao gồm chế độ ăn giàu protein và chất béo, ít carbohydrate, kết hợp bổ sung triglycerid chuỗi trung bình (MCT), với mục tiêu cải thiện chuyển hóa năng lượng và bảo vệ chức năng gan.

3. Điều trị nội khoa

Khuyến cáo hiện tại về điều trị bệnh thiếu citrin chủ yếu đến từ các tổ chức ở khu vực châu Á, bao gồm Hiệp hội Rối loạn chuyển hóa Bẩm sinh Nhật Bản [7] và Hiệp hội Gan mật và Dinh dưỡng Nhi khoa Châu Á – Thái Bình Dương (APPSPGHAN) [6]. Nguyên tắc điều trị chính là can thiệp dinh dưỡng sớm để khắc phục tình trạng thiếu năng lượng ở tế bào gan và các biện pháp khác như bổ sung Aspartate, Natri Pyruvate, L-arginine, Ghép gan.

Ở trẻ mắc bệnh thiếu citrin thường gặp tình trạng ứ mật, làm suy giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K) từ đường ruột, dẫn đến nguy cơ thiếu hụt vi chất. Do đó, việc bổ sung các vitamin này được xem là một biện pháp hỗ trợ quan trọng trong điều trị, đặc biệt ở giai đoạn trẻ nhỏ. Liều lượng bổ sung cần được cá thể hóa, dựa trên mức độ thiếu hụt được xác định qua xét nghiệm và tình trạng rối loạn đông máu của từng bệnh nhi. Natri pyruvate (NaPy) được đề xuất như một biện pháp điều trị tiềm năng cho bệnh thiếu citrin nhờ khả năng khôi phục cân bằng oxy hóa–khử, thúc đẩy quá trình tân tạo đường (gluconeogenesis) và cung cấp một nguồn năng lượng thay thế. L-arginine là một chất trung gian trong chu trình urê, thường được sử dụng để kiểm soát tình trạng tăng amoniac máu ở các rối loạn chu trình urê (ngoại trừ thiếu arginase 1), thường phối hợp với các thuốc thải trừ nitơ. Cơ chế chính là tăng cường quá trình tổng hợp urê, từ đó làm giảm nồng độ amoniac máu.

Ở bệnh nhân thiếu citrin, nồng độ aspartate trong bào tương giảm do rối loạn vận chuyển aspartate từ ty thể ra bào tương – một chức năng vốn được điều hòa bởi protein citrin. Sự thiếu hụt này làm suy giảm hoạt động của chu trình urê, dẫn đến tích tụ amoniac trong máu. Các nghiên cứu gợi ý rằng việc bổ sung aspartate có thể cải thiện quá trình tạo urê cũng như các con đường chuyển hóa phụ thuộc aspartate khác. Trên mô hình chuột, sự kết hợp giữa ornithine và aspartate cho thấy hiệu quả trong việc giảm nồng độ amoniac máu.

L-carnitine là một chất tự nhiên trong tế bào, đóng vai trò thiết yếu trong chuyển hóa năng lượng. Nó là co-factor bắt buộc cho quá trình vận chuyển acid béo chuỗi dài vào ty thể, từ đó thúc đẩy β-oxy hóa và sản xuất ATP. Ở bệnh nhân thiếu citrin, tế bào gan gặp khó khăn trong việc sử dụng cả glucose (do rối loạn phân giải đường) và acid béo (do giảm điều hòa thụ thể PPARα), dẫn đến thiếu hụt năng lượng nghiêm trọng. Việc bổ sung L-carnitine được kỳ vọng có thể cải thiện tình trạng này bằng cách: Tăng cường β-oxy hóa, cung cấp NADH và ATP cho ty thể; Giảm tích tụ acid béo trong gan, từ đó hạn chế tình trạng gan nhiễm mỡ. Một số nghiên cứu trên mô hình tế bào và động vật cho thấy L-carnitine giúp cải thiện quá trình oxy hóa acid béo, giảm tích tụ lipid và thậm chí cải thiện chức năng tim. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng ở người còn hạn chế. Hiện chưa có phác đồ hoặc liều lượng chuẩn hóa cho việc bổ sung L-carnitine trong bệnh thiếu citrin.

4. ĐIỀU TRỊ DINH DƯỠNG CHO TRẺ THIẾU CITRIN

Nguyên tắc điều trị dinh dưỡng trong bệnh thiếu citrin tập trung vào việc cung cấp năng lượng thay thế hiệu quả cho tế bào gan, đồng thời điều chỉnh các rối loạn chuyển hóa đặc trưng của bệnh. Cụ thể, chế độ ăn cần ưu tiên giàu protein và chất béo, hạn chế carbohydrate để phù hợp với khả năng trao đổi chất của bệnh nhân; bổ sung triglycerid chuỗi trung bình (MCT) nhằm bù đắp thiếu hụt năng lượng, cải thiện cân bằng oxy hóa–khử và hỗ trợ giải độc amoniac; sử dụng sữa không chứa lactose cho trẻ sơ sinh có tăng galactose máu; và phân bố năng lượng hợp lý trong ngày để tránh tình trạng thiếu hụt sau ăn hoặc khi nhịn đói kéo dài. Lịch sử phát hiện ra từng phương pháp điều trị và giải thích cơ chế điều trị sẽ được diễn giải chi tiết hơn ở các phần sau.

Mục tiêu của liệu pháp này không chỉ nhằm bù đắp năng lượng bằng cách cung cấp các nguồn thay thế hiệu quả, mà còn hướng đến phục hồi chức năng gan (giảm vàng da, ứ mật, gan nhiễm mỡ ở trẻ sơ sinh) và phòng ngừa tiến triển sang thể bệnh nặng ở người lớn (AACD).

Bài viết được viết ngày 23/12/2025

Bác sĩ Nguyễn Chơn Minh Hiếu, khoa Dinh Dưỡng, Bệnh viện Nhi Đồng 1

Xem bài viết tại page Dinh Dưỡng Trẻ Em

Danh mục bài viết Thiếu Citrin

👉 Vàng da do Thiếu hụt Citrin: Nguyên nhân, triệu chứng
👉 Phần 1: Tổng quan về bệnh thiếu Citrin
👉 Phần 2: Ăn dặm
👉 Phần 3: Lựa chọn Lactose-free hay không (update 2025)
👉 Phần 4: cách tính tỉ lệ PFC
👉 Phần 5: Lý do trẻ thiếu Citrin nên dùng đậu nành
👉 Một số thực phẩm trẻ Thiếu Citrin cần lưu ý
👉 Vì sao trẻ Thiếu Citrin cần tránh alcohol?
👉 Chuẩn bị cho bé Thiếu Citrin đi học